執筆者：ウィン・パリー | 2026年6月2日|読了時間：10分
ミラー・スクールの研究者たちは、内耳の発達をモデル化し、損傷した感覚毛細胞がどのように再生されるかを研究するために、オルガノイド・オン・ア・チップ・システムを開発している。
胚発生の過程で、分子シグナルによって内耳の基本的な構造が確立され、片側が背側、もう片側が腹側となるように定められる。この非対称性に基づいて、内耳を構成する2つの器官、すなわち下部の蝸牛と上部の前庭系が形成される。
マイアミ大学ミラー医学部の耳鼻咽喉科・頭頸部外科部門の研究助教授であるペイ・チャオ・タン博士率いる研究チームは、オルガノイド・オン・ア・チップ・システムを用いて、この空間的な区分を再現している。チップ内のマイクロ流体チャネルは、ヒト幹細胞由来のオルガノイドを、生体内でこのパターン形成を促す特有の化学環境に曝露させる。
ペイ・チャオ・タン博士（左、ダイアン・ユング博士と並んでいる）は、毛髪細胞がどのように発達し、どのように再生するかを研究している。
「私たちのプロジェクトは、聴覚と平衡感覚を司る有毛細胞がどのように発達し、そして将来的にはどのように再生できるのかについて、非常に貴重な知見をもたらすでしょう」とタン博士は述べた。「このプロセスを垣間見ることができれば、難聴や前庭障害に対する新たな治療戦略に貢献できる可能性があります。」
チップ上で内耳の発達を再現する
タン博士とミラー・スクールの同僚であるマイアミ大学工学部准教授でデサイ・セティ泌尿器科研究所の工学・応用物理学ディレクターのアシュトシュ・アガルワル博士、ジョン・T・マクドナルド博士財団人類遺伝学部門の教授であるデレク・ディクシュホーン博士、およびマイアミ大学以外の同僚らは、米国国立衛生研究所（NIH）から約250万ドルの5年間のRO1助成金を受け取った。
丸眼鏡、白い白衣、濃い柄のネクタイを着用したデレク・ダイクスホーン博士のスタジオポートレート。背景はライトグレー。白衣にはUHealthのロゴが入っており、大学病院に所属していることを示している。
デレク・ダイクホーン博士
アシュトシュ・アガルワル博士
研究チームは、前庭系組織よりも生成が難しいとされている蝸牛組織の形成を確実に誘導することを目指している。同時に、よりアクセスしやすい前庭系を用いて、感覚毛細胞の発達や、損傷、怪我、加齢によって失われた毛細胞を再生できる可能性について研究する予定である。
オルガノイドを「騙す」
側頭骨の奥深くに埋め込まれており、損傷を与えずにアクセスすることはほぼ不可能な内耳構造の発達に関する研究は、これまで前臨床モデル、そして近年ではヒト幹細胞に大きく依存してきた。しかし、従来の幹細胞モデルでは、発達中の内耳を2つに分ける化学勾配を再現することはできない。
そのようなシステムを開発するために、タン博士はアガルワル博士に協力を求めた。アガルワル博士の研究室は、ヒト臓器チップを専門としている。これらのマイクロスケールデバイスは、生理的条件下で臓器の機能を模倣する。
「基本的な課題は、オルガノイドを騙して、自分が成長中の生物の一部だと信じ込ませる方法でした」とアガルワル博士は述べた。「その答えは、発生過程で起こることと全く異なる2つの化学環境にオルガノイドをさらすことです。」
胎児の発育過程において、細胞はモルフォゲンと呼ばれるシグナルに遭遇し、それによって蝸牛有毛細胞か前庭有毛細胞かといった運命を選択する。モルフォゲンの濃度は部位によって異なり、ヒトの内耳の構造やその他多くの解剖学的特徴を形成する。
二つの運命のために設計されたチップ
アガルワル博士の研究室は、0.5～2ミリメートル（0.02～0.08インチ）のオルガノイドを、それぞれ異なる化学環境を提供する2つの平行なマイクロ流体チャネルの間に配置するチップを設計した。
一方のチャネルは、モルフォゲンSHHとWNTおよびBMPシグナル伝達経路の阻害剤を供給し、腹側化を促進して蝸牛の発達を促すことを目的としている。もう一方のチャネルは、オルガノイドが背側化と前庭系の運命という基本軌道に戻ることを可能にする成長培地を供給する。
”有毛細胞の運命を左右する主要な経路を特定できれば、それらを調節することで有毛細胞の再生を促進できる可能性がある。これは、内耳疾患に対する治療アプローチの標的となるだろう。”
デレク・ダイクホーン博士
研究者たちは幹細胞から前庭系を誘導する確実な方法を確立してきた一方で、蝸牛については同様の方法を確立するのに苦労してきた。そのため、研究チームの研究の一部は蝸牛組織の誘導に焦点を当てている。プロジェクトの他の部分は、より扱いやすい前庭系に焦点を当てている。
いくつかの証拠は、この平衡器官には感覚毛細胞を再生する能力が限られていることを示唆している。蝸牛では、長時間の騒音曝露、耳毒性のある薬剤、あるいは単に加齢によって損傷を受けた毛細胞は再生しない。難聴は永続的なものである。
前庭系は異なっているようだ。研究チームの予備実験を含むいくつかの研究では、前庭系の有毛細胞に再生の兆候が見られることが分かっている。
再生の可能性を追求する
ディクシュホーン博士によると、このプロセスを制御するメカニズムについてはほとんど分かっていない。しかし、DNAメチル化が毛髪細胞の再生に必要な細胞運命の主要な調節因子を抑制することで、このプロセスを制限している可能性を示唆する証拠もある、と博士は述べている。
エピジェネティクスが毛細胞の形成、ひいてはその再生能力をどのように制御しているかを解明するため、タン博士はオルガノイドにおけるクロマチンアクセシビリティと、それが遺伝子発現に及ぼす下流効果をマッピングする予定です。さらに、毛細胞を破壊することが知られているアミノグリコシド系抗生物質をオルガノイドに投与した後、同じ手法を適用します。目的は、損傷への応答に関わる発生経路を特定することです。その後、タン博士とダイクホーン博士は、CRISPRベースのツールを用いて遺伝子のオン/オフを切り替えることで、候補となる遺伝子を検証します。
「毛細胞の運命を左右する重要な経路を特定できれば、それらを調節することで毛細胞の再生を促進できる可能性がある」とダイクスホーン博士は述べた。「これは、内耳の疾患に対処するための治療法の標的となるだろう。」
オルガノイド・オン・ア・チップの潜在的な応用範囲は、内耳にとどまらない。形態形成因子の濃度勾配は、胚全体にわたる細胞の運命決定を促し、神経系や四肢などの発生につながる。
「もし私たちが3次元オルガノイド全体に勾配を作り出すことができれば、私たちの手法はヒトの発生過程におけるパターン形成の研究に幅広く応用できる可能性がある」とタン博士は述べた。
記事のポイント！
マイアミ大学の研究チームは、ヒトの幹細胞から作った内耳オルガノイドを小さなチップ上で培養し、内耳が発達する環境を再現しようとしています。内耳は骨の奥深くにあり研究が難しい器官ですが、この技術により、聞こえやバランスに関わる有毛細胞がどのように育ち、損傷後に再生できる可能性があるのかを調べられます。加齢、騒音、薬剤などで失われた蝸牛の有毛細胞は基本的に再生しないため、難聴の新しい治療法につながる研究として注目されます。
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