マリナ・V・イヴァンチェンコ、ケビン TA ブース、K.ドメニカ ・カラビタキ、ラリサ・M ・アントネリス、M.オーレル・ ナジ、コール・W・ ピーターズ、スペンサー・ プライス、ヤチャオ ・リー、アントン ・リトヴィン、アンドリュー・ ワード、エリック・C ・グリフィス、シニサ・ フルヴァティン、マイケル・E・ グリーンバーグ、デビッド・P・ コーリー
出典：https://doi.org/10.1101/2024.12.24.630240
この論文はプレプリントであり、査読によって認定されていません
概要
GJB2遺伝子の変異は、DFNB1 として知られる最も一般的なヒト遺伝性難聴の原因となります。GJB2は、蝸牛の 2 つの細胞群（コルチ器の上皮細胞と内溝および側壁の線維細胞）で発現していますが、感覚有毛細胞やニューロンでは発現していません。非特異的 Gjb2 発現を媒介する AAV ベクターで DFNB1 のマウス モデルを治療する試みでは、機能が大幅に回復しませんでした。これは、有毛細胞やニューロンでの不適切な発現がそれらの電気的活動を損なう可能性があるためと考えられます。ここでは、ゲノム クロマチン アクセシビリティ プロファイリングを使用して、蝸牛で細胞タイプ特異的なGjb2発現を促進できる候補遺伝子調節エレメント (GRE) を特定しました。HA タグ付き GJB2 を、GRE 発現制御の AAV ベクターで条件付きノックアウト モデルに送達したところ、適切な細胞タイプに局在し、未治療のノックアウト マウスで観察された蝸牛変性を防ぎ、聴覚感度を部分的に回復しました。Gjb2 の部分的ノックダウン マウス モデルでは、このような外因性 GJB2 が変性を防ぎ、聴覚感度を完全に回復しました。私たちは、非ヒト霊長類の蝸牛でこれらの GRE による発現の制御をテストし、ベクターで送達されたヒト GJB2.HA が適切な細胞型に位置し、聴覚感度の低下をほとんどまたはまったく引き起こさないことを発見しました。これらの知見を合わせると、GRE を介したGJB2の発現がDFNB1 患者の難聴を防ぐ可能性があることが示唆されます。
競合利益に関する声明
MVI は Skylark Bio のコンサルタントであり、株式を保有しています。KDK は Skylark Bio の従業員であり、株式を保有しています。YL は Skylark Bio のコンサルタントです。DPC は Skylark Bio の株式を保有しています。MVI、KTB、SH、MAN、CWP、ECG、MEG、および DPC は、特許出願 US20230340038A1、gjb2 をコードする組換えアデノ随伴ウイルス (raav) およびその使用の発明者です。発明者とハーバード大学医学大学院は、この原稿に記載されている技術の潜在的な商業化から利益を得る可能性があります。
著作権
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