2025年6月26日
シスプラチンと難聴がどのように関連しているかというメカニズムを理解することは、患者の聴力を救う癌治療計画を開発するための第一歩です。
写真：シスプラチンを追加投与して6時間後の外耳有毛細胞。細胞はAPE2タンパク質（緑）を過剰産生し、このタンパク質は細胞内のミトコンドリア（赤、緑と重なる）に直接移動した。さらなる研究により、APE2タンパク質は外耳有毛細胞のミトコンドリアに損傷を与え、細胞死と難聴につながることが示唆されている。細胞核は青で示されている。
1970年代にシスプラチンが治療薬として導入されて以来、医学博士ジャンジュン・チャオ氏をはじめとする医師たちは、憂慮すべき傾向を目の当たりにしてきました。免疫療法の台頭にもかかわらず、シスプラチンのような化学療法薬は依然として第一選択薬であり、精巣がん、卵巣がん、膀胱がんなどのがんに対して高い効果を示してきました。しかしながら、患者は不可解にも、永続的な難聴や耳鳴りといった重篤な副作用に悩まされてきました。最近、チャオ氏と彼のチームは、シスプラチンと難聴の関連性を説明するメカニズムを発見しました。
Cancer Research Communicationsに掲載された彼らの研究によると、シスプラチンは不適切な遺伝子活性化とタンパク質相互作用を引き起こし、外耳の細胞死につながると報告されています。
「これらのメカニズムは、がん治療における薬剤毒性の概念を根本的に変えるものです」とチャオ博士は述べています。「シスプラチンをはじめとするがん治療薬は、腫瘍を標的とするのと同じメカニズムによって臓器損傷を引き起こすとよく考えられています。しかし、私たちは、薬剤が遺伝子発現の制御を乱すことで、間接的に正常な臓器に損傷を与える可能性があることを実証しています。この種の毒性は、はるかに治療しやすく、予防可能なのです。」
Zhao医師と本研究の共同責任著者であるJianhong Lin医学博士は、臨床現場でシスプラチン化学療法による永続的な副作用を目にしてきました。患者の多くは小児で、寛解期にも副作用を経験していました。小児期の難聴は言語発達を阻害し、社会的な問題や家族の経済的負担の増加につながる可能性があるとLin医師は述べています。
「以前は、がん患者の生存期間を延ばすのは難しかったため、長期的な副作用を心配する余裕などありませんでした。ただ患者を生き延びさせることだけを考えていました」と彼女は言います。「今では、生存期間を延ばし、がんを治癒することさえできる治療法があります。ですから、救う命の質を維持するためには、副作用とその予防についてもっと考える必要があるのです。」
内耳細胞におけるタンパク質相互作用がシスプラチンと難聴の関連を引き起こす
研究チームは、健康なドナーとシスプラチン関連の難聴を経験したドナーの耳のサンプルを分析しました。また、シスプラチン誘発性耳毒性の前臨床モデルを研究室で研究しました。以前の研究では、耳毒性を患ったドナーの耳には高濃度のシスプラチンが蓄積していることが分かっています。この蓄積は耳にいくらかの物理的損傷を引き起こしましたが、不可逆的な難聴や耳鳴りの発生率の高さを説明するには不十分でした。
内耳の外有毛細胞（聴覚に必要な小さな毛）を分析したところ、シスプラチンがAPE2と呼ばれるタンパク質をコードする遺伝子を活性化（つまり「オン」に）していたことが示されました。この活性化により、外有毛細胞内のAPE2タンパク質の濃度が上昇し、必要以上にタンパク質が蓄積していました。
健康な細胞では、APE2はミトコンドリアと呼ばれる重要な細胞構造におけるDNA損傷を修復します。修復すべきDNA損傷よりもAPE2の量が多い場合、過剰なタンパク質は、本来であればDNA修復に忙殺されて活動できないような働きをします。Zhao博士とLin博士は、過剰なAPE2が、MYH9遺伝子によってコードされている、内耳と腎臓に特有のタンパク質である非筋性ミオシン重鎖IIA（NMHC-IIA）と相互作用することを示しました。この異常な相互作用により、外有毛細胞のミトコンドリアは正常に機能しなくなりました。この「細胞の発電所」が失われた結果、外有毛細胞は死滅したのです。
Zhao研究室は、シスプラチンによるAPE2の調節異常を防ぐ治療法を開発しており、長期的な目標は患者の健康を維持し、より強力ながん治療において医療提供者がより高濃度のシスプラチンを処方できるようにすることです。現在、特許申請中の治療法があり、Cleveland Clinic Innovationsと共同で 、前臨床および臨床試験に向けて治療法の微調整を進めています。研究は耳以外にも影響を及ぼします。研究チームは以前、化学療法中にシスプラチンが腎障害を引き起こすことを実証しており、このプロセスにもAPE2が関与しています。Zhao研究室は、脳への放射線毒性や心臓への化学療法毒性など、がん治療の副作用を調査し、発表済みおよび審査中の研究を数多く実施しています。
「誰が、いつ、どんな種類のがんに罹るか、なぜ罹るかは、誰にも本当のところは分かりません」とリン医師は言います。「利用可能ながん治療を改善する上での私たちの最大の目標は、臨床現場に届くソリューションを提供し、生命を脅かす副作用に対処し、最終的にはできるだけ多くの人々が生存期間を通じて生活の質を向上させることを支援することです。」
注目の専門家
リンク先はLerner研究所というサイトの記事になります。（原文：英語）