内耳の有毛細胞の主要な機能の喪失が、まれなタイプの先天性難聴における重要なメカニズムとして現れています。
2025年10月14日
CPDと呼ばれる遺伝子の欠損を持つショウジョウバエモデルは、触角にある感覚器官であるジョンストン器官（JO）に欠陥を示します。JOは重力、風の流れ、近距離音の感知に役立ちます。この共焦点顕微鏡画像は、JOの繊毛内の免疫標識構造を示しています。（ナタリー・オルティス＝ベガ、ロン・グレース・ザイ）
イリマ ・ルーミス
国際研究チームは、CPDと呼ばれる遺伝子の変異が、まれな先天性難聴において重要な役割を果たしていることを発見した。シカゴ大学、マイアミ大学、そしてトルコの複数の研究機関の研究者らは、この研究結果をJournal of Clinical Investigation誌に発表し、通常はタンパク質の変異に関連するこの遺伝子のメカニズムが内耳にも影響を及ぼすことを示した。研究チームはまた、この疾患の治療法として2つの可能性も特定した。
「この研究は、難聴に関連する新たな遺伝子変異を発見したこと、そしてさらに重要なことに、この症状を実際に緩和できる治療標的を発見できたという点で非常に興味深いものです」と、シカゴ大学ジャック・ミラー神経疾患研究教授で筆頭著者のロン・グレース・ザイ博士は述べています。本研究はCPD遺伝子の稀な変異の組み合わせを持つ個人に焦点を当てていますが、単一の変異が加齢性難聴と関連している場合、より広範な影響が及ぶ可能性があると彼女は付け加えました。
CPDと難聴の関連性
研究者らは、感音難聴（SNHL）として知られる先天性の難聴を患うトルキエ出身の血縁関係のない3家族で、特徴的な変異の組み合わせを特定した後、当初CPD遺伝子に焦点を絞った。
この疾患は遺伝性で、通常は幼少期に診断され、永続的な難聴を引き起こし、回復不可能であると考えられています。補聴器や人工内耳によって聴力は改善される可能性がありますが、現在のところ、この疾患自体を治療する治療法はありません。
”私たちは、この種の難聴の根底にある細胞および分子のメカニズムを理解しただけでなく、これらの患者にとって有望な治療法も発見しました。”
ロン・グレース・ザイ博士
科学者らが遺伝子データベースを分析したところ、CPD変異を持つ他の人々も早期に難聴を発症する兆候を示していることがわかった。
アルギニン枯渇に脆弱な感覚細胞
研究者らは、CPD遺伝子が聴覚にどのように影響するかをより深く理解するため、マウスを用いた研究を実施しました。通常、CPD遺伝子はアミノ酸アルギニンを生成する酵素をコードしており、アルギニンは神経系を通じた信号伝達を助ける重要な神経伝達物質である一酸化窒素を生成します。ヒトに類似したマウスの内耳を研究した結果、CPD遺伝子の変異がこの経路を阻害し、耳の感覚細胞、特に音波を感知する繊細な毛に酸化ストレスと細胞死をもたらすことを発見しました。
「CPDは有毛細胞内のアルギニン濃度を維持し、一酸化窒素を生成することで迅速なシグナル伝達カスケードを可能にしていることが判明しました」とザイ氏は説明した。「そのため、CPDは神経系全体の他の細胞にも普遍的に発現しているにもかかわらず、特にこれらの有毛細胞はCPDの喪失に対してより敏感、あるいは脆弱なのです。」
ショウジョウバエモデルが治療効果を示す
研究チームはまた、ショウジョウバエをモデルとして用い、CPD変異の影響を研究しました。その結果、CPD変異を持つショウジョウバエは、難聴や平衡感覚障害など、内耳の損傷に一致する行動変化を示すことが分かりました。
最終的に、研究者らは、阻害された経路を治療するための2つのアプローチを試験しました。1つはCPD変異によって失われたアルギニンを補うためのアルギニンサプリメント、もう1つは一酸化窒素の減少によって影響を受ける経路の1つを刺激することが分かっていたシルデナフィル（バイアグラ）です。どちらのアプローチも、患者の細胞生存率を改善し、ショウジョウバエの難聴行動を軽減しました。
CPDと呼ばれる遺伝子は、マウス蝸牛の感覚層と神経細胞に局在します。この共焦点顕微鏡画像は、マウス蝸牛（内側の螺旋構造）の免疫標識構造と、ショウジョウバエのジョンストン器官（外側を扇状に囲む構造）の画像を組み合わせて表示しています。（ナタリー・オルティス＝ベガ、チョン・リー、ロン・グレース・ザイ）
「この研究が本当にインパクトがあるのは、この種の難聴の根底にある細胞・分子メカニズムを解明しただけでなく、これらの患者にとって有望な治療法も発見したからです。これは、FDA承認薬を希少疾患の治療に転用するという私たちの取り組みの好例です」とザイ氏は述べた。
この研究は、加齢に伴う疾患を含む神経疾患の研究におけるショウジョウバエモデルの価値も実証しているとザイ氏は指摘した。「ショウジョウバエモデルは、疾患の病理を理解するだけでなく、治療法を特定する能力も与えてくれます」と彼女は述べた。
より広範な影響を及ぼす稀な症状
研究者らは今後、一酸化窒素シグナル伝達経路と内耳感覚系におけるその役割についてより深く理解するための追加研究を行う予定です。また、より大規模な集団におけるCPD変異の有病率についても調査したいと考えています。
「この遺伝子の変異を持つ人はどれくらいいるのでしょうか？また、難聴や加齢性難聴になりやすいのでしょうか？」と彼女は尋ねた。「言い換えれば、これは他の種類の感覚神経障害のリスク要因となるのでしょうか？」
その他の著者：マイアミ大学の Memoona Ramzan、Mohammad Faraz Zafeer、Clemer Abad、Sunny Greene、Shenru Guo、Vladimir Camarena、Maria Camila Robayo、Güney Bademci、Gaofeng Wang、Amjad Farooq、Katherina Walz、Mustafa Tekin が含まれます。シカゴ大学のNatalie Ortiz-Vega、Amanda G. Lobato、Tijana Canic。トルキエのエーゲ大学の Tahir Atik 氏と Enise Avcı Durmuşalioulu 氏。サンフォード大学のニルマル・ヴァドガマ氏とイオアニス・カラキケス氏。トルキエのアンカラ大学の Duygu Duman 氏、Suna Tokgöz-Yılmaz 氏、Merve Koç Yekedüz 氏、Fatma Tuba Eminoğlu 氏。トルキエのユズンチュ・ユル大学のナジム・ボザン氏とメフメット・アイドゥン氏。トルキエの記念シシュリ病院のセルハト・セイハン氏。アイオワ大学のメイリン・A・ジョイナーとダニエル・F・エバール。英国ノーサンプトン大学のジャマル・ナシル氏。
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