2025年1月7日
ダウン症の子供に最も多く見られるタイプの難聴の遺伝的原因が、ロンドン大学ロンドン校（UCL）、フランシス・クリック研究所、MRCハーウェル研究所の研究者らによってマウスで特定された。
OME のあるマウスと OME のないマウスの違いを示す画像
ダウン症候群は新生児の約 800 人に 1 人が罹患し、21 番染色体の 3 番目のコピーが余分にあることが原因で起こります。ダウン症候群の子供の約半数は、滲出性中耳炎 (OME) による難聴を患っています。滲出性中耳炎は中耳の炎症と体液の貯留で、別名滲出性中耳炎とも呼ばれます。
このような子供は、液体が溜まるのを防ぐために鼓膜にチューブを挿入する手術を定期的に受ける必要がある場合があります。また、話す方法を学ぶ際に問題が発生することもあります。
eLifeに掲載された新しい研究で、MRCハーウェル研究所が率いる研究チームは、人間の21番染色体の余分なコピーを模倣する重要な遺伝子の追加コピーを持つダウン症候群のモデルとなるマウスを調査した。
エリザベス・フィッシャー教授（ロンドン大学クイーンスクエア神経学研究所）と、クリック研究所のダウン症候群研究室および免疫細胞生物学研究室の主任グループリーダーであるビクター・ティブレヴィッツ博士が共同でマウスモデルの研究を主導しました。
フィッシャー教授は次のように語った。「私たちは、ダウン症候群のさまざまな側面を調査するのに非常に有効なマウスモデルのパネルを作成しました。この研究は、ダウン症候群で起こりうる病状の理解と、最終的には治療法の提供に役立てるために、これらのマウスを使用することの価値を示しています。」
新たな研究で、研究者らは、マウスの16番染色体（ヒトの21番染色体と類似）の遺伝子領域の追加コピーを持つ遺伝子組み換えマウスモデルであるDp1Tybマウスの全てが、生後3週間という早い段階で中耳に液体が溜まり、中耳の内壁が厚くなったことを観察した。
これらの Dp1Tyb マウスは、脳内で反応を開始するためにより大きな音を必要としたため、聴覚障害があることが示唆されました。
研究チームは遺伝子マッピングを使用し、Dp1Tybの小さなセグメントで見つかったDyrk1aと呼ばれる遺伝子がOMEの原因であることを突き止めました。
もともとDyrk1a遺伝子のコピーを 3 つ持つ Dp1Tyb マウスを、コピーを 2 つだけ持つように繁殖させたところ、多くのマウスで OME の症状が見られなくなりました。これは、マウスでこのタイプの難聴を発症するには、Dyrk1a遺伝子の余分なコピーが必要であることを示しています。
研究者らは、難聴の原因をさらに調査した結果、Dyrk1a遺伝子によって生成されるDYRK1Aタンパク質が、炎症や血管系（体内の血管のネットワーク）からの体液漏出に関わる遺伝子を活性化することを発見した。
また、 Dyrk1a遺伝子の余分なコピーによって、炎症マーカーであるIL-6と、中耳腔への液体の漏れを引き起こすVEGFと呼ばれる分子の量が増加することも示されました。
最後に、研究チームはダウン症候群とOMEを患う子供たちの唾液サンプルを検査しました。これらの子供たちは、影響を受けていない母親と比較して、DYRK1Aの発現が高かったのです。
Dyrk1aの余分なコピーは、ダウン症候群の心臓欠陥や、顔の変化や認知障害などの他の影響とすでに関連付けられている。
タイブレヴィッツ博士は次のように述べた。「多くの人が経験するダウン症候群の長期的合併症に対する治療法は多くありません。私たちの研究が示すように、いくつかの側面は、たった1つの遺伝子、Dyrk1aの余分なコピーに起因していると考えられます。」
「この遺伝子の活動を具体的に減らすことができるかどうかを調べることは、今後役に立つでしょう。中耳腔に直接届けられれば、中耳炎を緩和する可能性のある治療法が開発され、子どもたちの言語発達を助けることになるでしょう。」
研究当時MRCハーウェル研究所の哺乳類遺伝学部門のディレクターであり、筆頭著者でもあるスティーブ・ブラウン教授は次のように述べている。「私たちの研究は、ダウン症の多くの子供たちの生活に影響を与える症状を理解し、対処することに一歩近づくものです。」
「Dyrk1AがOMEの原因であることが特定されたことで、現在使用されている鼓室切開チューブよりも侵襲性の低い治療介入が可能になる可能性がある。ダウン症候群患者の中耳腔に阻害剤を局所的に送達することでDYRK1Aの活性を抑制する方法については、今後の研究で検討する必要がある。」
リンク
eLifeにおける研究
エリザベス・フィッシャー教授の学術プロフィール
UCLクイーンスクエア神経学研究所
UCL 脳科学
フランシス・クリック研究所
画像
3 週、4 週、8 週、16 週齢の野生型マウス (左) と Dp1Tyb マウス (右) の中耳の切片。Dp1Tyb マウスの中耳腔には、液体と細胞物質が見られます。提供元: Tateossian, H. および Southern, A. et al. eLife (2025)。
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