2025年10月28日
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テルアビブ大学の科学者たちは、ハーバード大学医学部の科学者たちと共同で、これまでこの種の治療の標的とされていなかった遺伝子変異を持つ動物の聴力と平衡感覚を回復させる新たな遺伝子治療を開発しました。EMBO Molecular Medicine誌に掲載されたこの遺伝子治療は、内耳の感覚有毛細胞の構造と安定性を維持するCLIC5遺伝子を標的とし、送達には最適化されたAAVベクター、すなわち自己相補性AAV（scAAV）を使用します。
「内耳は高度に連携した2つのシステムで構成されています。聴覚系は音信号を検知、処理し、脳に伝達し、前庭系は空間の定位とバランス感覚を司ります」と、本論文の筆頭著者であり、グレイ医学・健康科学学部長でテルアビブ大学教授のカレン・アブラハム博士は述べています。「DNAの多様な遺伝子変異がこれらのシステムの機能に影響を及ぼし、感音難聴やバランス感覚障害を引き起こす可能性があります。実際、難聴は世界で最も一般的な感覚障害であり、先天性難聴の半数以上が遺伝的要因によって引き起こされています。」
難聴に対するAAV遺伝子治療は現在臨床試験中で、大きな期待が寄せられています。しかし、「この治療法は既存の治療法よりも改善されており、高い効率が実証されており、難聴を引き起こす幅広い遺伝子変異の治療に期待が持てます」と研究者らは述べています。
CLIC5の変異は、まれな遺伝性難聴（DFNB103）を引き起こし、マウスの旋回行動やバランス感覚の喪失と関連しています。CLIC5は、有毛細胞の不動毛（アクチンを基盤とした微小な突起）を安定化させる上で重要なタンパク質である塩化物細胞内チャネル5をコードしています。不動毛は、音と動きを脳への電気信号に変換する役割を果たします。CLIC5が欠損すると、不動毛が退化し、まず難聴、次いで前庭機能障害を引き起こします。
この問題を解決するため、研究チームはAAVベクターを用いた2種類の遺伝子送達法を開発しました。一本鎖AAV（ssAAV）と自己相補性AAV（scAAV）です。AAVは安全性、長期発現、そして特定の細胞種を標的とする能力から、遺伝子治療において広く利用されています。
「アデノ随伴ウイルスを用いた遺伝子治療は、内耳疾患に対する有望な治療パラダイムを提供する。しかし、遺伝性難聴の遺伝的異質性のため、治療可能な病状の範囲を特定し、治療結果を改善するには、遺伝子特異的な戦略と現在のアプローチの最適化が必要である」と研究者らは記している。
この研究では、(scAAV) 送達方法が特に効果的であることが判明し、従来の他の AAV 遺伝子送達方法と比較して、有毛細胞の遺伝子導入がより迅速かつ効率的になり、同様の治療効果を達成するために必要な投与量が少なくなりました。
この治療法を検証するため、研究者らは機能的なCLIC5遺伝子を欠損したマウスモデルを用いた。ssAAVとscAAVの両方の投与により、有毛細胞におけるCLIC5の発現が回復し、変性が予防され、正常な聴力と平衡感覚が維持された。重要なのは、自己相補性ベクターは一本鎖ベクターの10分の1の用量で同等の回復を達成した点である。「ベクターの投与量が少ないほど、免疫活性化や産生障害などのリスクが本質的に減少するため、この投与量要件の低減は有望な治療戦略を示唆している」と研究者らは記している。
治療を受けたマウスにおける前庭機能の回復は最大12週間持続し、バランス行動は永続的に回復しました。聴覚機能も改善しましたが、高周波数帯域では時間の経過とともにわずかに低下しました。研究者らは、この差は発達のタイミング、あるいは蝸牛細胞のターンオーバーの変動を反映している可能性があると指摘しました。また、CLIC5の修復により、不動毛組織化に関与する他の重要なタンパク質の局在が正常化することも観察され、この遺伝子が有毛細胞の安定性維持において中心的な役割を果たしていることがさらに裏付けられました。
研究チームは、これがCLIC5遺伝子を標的とした遺伝子治療の初の研究であると指摘しました。CLIC5遺伝子変異に関連するヒトの難聴は出生時ではなく幼少期に発症するため、臨床介入による治療期間が延長される可能性があります。
研究者らは現在、投与レジメンの改良と長期安全性の評価を行い、ヒト臨床試験に向けた治療の準備を進めています。さらに、研究チームは、ssAAVの効率性は、難聴を引き起こすことが知られている他の遺伝子の送達にも利用できる可能性があると考えています。scAAVはssAAVよりもゲノム容量が小さいものの、難聴に関連する遺伝子はscAAVベクターに収まるほど小さく、30個にも上ります。
「scAAVの主な利点は発現が速いことであり、介入の期間が短いモデルに特に適している」と研究者らは指摘した。
リンク先はPRECISION MEDICINEというサイトの記事になります。（原文：英語）